胎盤：短暫卻美好的一段時光

    DerekSung,賓夕法尼亞大學

    也許沒有那個器官會像胎盤一樣被低估的。它是形成的第一個器官，但在生命的宏大計劃中，它只在我們身邊停留很短的一段時光，這是一個迷人的器官，母體和胎兒的共通部分，以復雜的方式互動，并確保有效的營養(yǎng)交換，以滋養(yǎng)胎兒。對于這樣一個短存的器官，卻對我們的健康有著深遠的、終身的影響。胎盤缺陷與先天性心臟缺陷、神經發(fā)育障礙，甚至代謝疾病有關。它在促進胎兒生長方面所起的作用如此重大，卻在出生后經常被隨意扔進生物危害箱，想象一下這是否很可笑？

    為什么我對胎盤生物學感興趣

    我第一次對胎盤生物學產生興趣是在我的臨床實習期間，當時我還是一名醫(yī)科學生，在產房工作。作為醫(yī)學專業(yè)的學生，作為我們培訓的一部分，觀看現(xiàn)場分娩是我們最難忘的經歷之一。大多數的懷孕和分娩都不復雜，進展順利，但作為實習醫(yī)生，我們需要了解到好的和壞的。我看到的最常見的妊娠并發(fā)癥之一是先兆子癇。先兆子癇是一種高血壓妊娠疾病，據估計影響全球5-7%的妊娠，每年導致7萬名產婦和50萬名胎兒的死亡。這意味著先兆子癇影響多達十四分之一的妊娠。先兆子癇可導致母體器官損傷、胎兒生長受限、早產等并發(fā)癥。盡管它對母體和胎兒健康有重大影響，但目前除了分娩嬰兒和胎盤外，還沒有治愈先兆子癇的方法。

    胎盤是一個神秘的器官

    當我詢問身邊的其他醫(yī)生是什么導致先兆子癇時，除了先兆子癇與胎盤功能障礙有關這一事實之外，似乎沒有任何共識?？紤]到先兆子癇是如此普遍，這讓我感到驚訝和不滿。對我而言，在一次輪班現(xiàn)場中看到兩到三個先兆子癇患者并不件稀奇的事。為什么一種影響如此之多女性并具有潛在毀滅性并發(fā)癥的疾病卻沒有治療方法，而且人們對其了解如此之少？這就是我在論文中研究胎盤如何發(fā)育的動機。

    從分子水平了解胎盤病理和發(fā)育

    深入了解胎盤病理需要了解胎盤的形成和功能。在胎盤發(fā)育早期，稱為滋養(yǎng)層的特殊胎兒細胞必須連接并“替代”母體血管，以便將母體血液輸送到胎盤中進行營養(yǎng)交換。滋養(yǎng)層究竟是如何做到這一點的，這是一個很大的謎團。我們知道滋養(yǎng)層細胞與內皮細胞具有許多相同的功能，它們形成血管并運送血液。滋養(yǎng)細胞甚至表達許多傳統(tǒng)的內皮細胞分子，如血管內皮粘蛋白(VE-cadherin)，一種內皮細胞-細胞粘附蛋白。這種內皮特性的適應被稱為滋養(yǎng)層細胞正在經歷“血管擬態(tài)”。這些內皮基因能幫助滋養(yǎng)細胞連接到母體血管嗎?如果他們失去了這種能力會怎樣?這是我們最近發(fā)表在《eLife2》上的論文中提出的問題。

    VE鈣粘蛋白對滋養(yǎng)細胞的影響

    我們通過建立一個小鼠模型來測試血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的作用，在該模型中，我們從滋養(yǎng)層細胞中刪除了血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)。這導致了一些問題。首先，胚胎生長受限，胎盤較小。其次，當我們通過組織學染色觀察這些胎盤時，我們發(fā)現(xiàn)胎盤中的母體血明顯減少。這些結果表明，滋養(yǎng)層細胞與母體血管的連接可能存在問題。最后，免疫熒光染色顯示滋養(yǎng)層細胞侵入胎盤母側并連接母血管的能力存在明顯的缺陷。事實上，我們發(fā)現(xiàn)缺乏血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的滋養(yǎng)層細胞完全無法置換母體血管，限制了母體血液有效分流到胎盤的能力（圖1）。這就解釋了為什么胚胎比預期的要小得多——因為它們沒有得到所需要的營養(yǎng)。

    圖1.免疫熒光染色正常(左)和滋養(yǎng)層VE-cadherin敲除(右)小鼠胎盤滋養(yǎng)層(細胞角蛋白8，品紅)、內皮細胞(內啡肽，綠色)和紅細胞(TER119，紅色)。細胞核用DAPI染色(藍色)。白色箭頭指向VE-cadherin敲除胎盤中不應該存在的內皮細胞。底部的圖像與頂部白色方框內的圖像相關。圖片經Sung等人許可使用。2022,eLife

    一種新的先兆子癇小鼠模型

    為了確保我們所看到的是子癇前期發(fā)生的生理反應，我們使用了超聲波探頭來評估通過臍帶的血流量。與我們在患者身上所做的類似，我們可以使用各種超聲參數來計算臍帶阻力和搏動。我們的小鼠表現(xiàn)出臍帶阻力和搏動增加，這與子癇前期患者的臨床參數相似，并表明胎盤中的血流量有問題。我們甚至能夠檢測到胚胎的心率減慢，這表明我們的胚胎處于困境。這些發(fā)現(xiàn)與子癇前期樣現(xiàn)象一致，并提示血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)和血管擬態(tài)可能在滋養(yǎng)層細胞和子癇前期發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。

    未來的發(fā)展趨勢

    那么，為什么血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)對滋養(yǎng)層細胞特別重要呢？一個潛在的原因是血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)實際上可能介導了滋養(yǎng)細胞與母體血管內皮細胞的相互作用。這兩種細胞類型都表達血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)，因此滋養(yǎng)細胞中血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的表達實際上可能有助于它們粘附在母體血管中的內皮細胞上，并最終取代它們。目前，我們正在開發(fā)體外系統(tǒng)來模擬這種相互作用。我們這樣做的方法之一是使用ibidiCulture-Inserts/ibidi插件。我一直在一邊培養(yǎng)內皮細胞，一邊培養(yǎng)滋養(yǎng)層細胞，讓它們相互遷移（圖2）。我曾經寫過關于我對這款產品的絕對癡迷（點擊這里閱讀：ibidi傷口愈合／細胞劃痕實驗相比傳統(tǒng)方法的5大優(yōu)勢），但培養(yǎng)兩種不同的細胞類型并觀察它們如何相互作用的能力正好突出了它的另一個獨特的優(yōu)勢。此類實驗對確定我們的研究結果所依據的機制是絕對有用的。

    圖2.內皮細胞(左)和滋養(yǎng)細胞(右)在ibidiμ-Dish預置2孔插件的35mm高壁培養(yǎng)皿（貨號：81176）中培養(yǎng)。在固定、染色和成像之前，移除插件后能使細胞相互遷移。用抗VE-cadherin抗體(洋紅色)、抗F-actin抗體phalloidin(青色)和細胞角蛋白8抗體(黃色)染色。圖片經DerekSung許可使用。

    ibidiμ-Dish35mm,highwithaCulture-Insert2Well

    我們對胎盤生物學的研究才剛剛起步，我們希望下一代科學家能對婦女和生殖健康特別感興趣，因為這是一個嚴重缺乏研究的科學和醫(yī)學領域。我的夢想是有一天能開一個我自己的實驗室來研究胎盤發(fā)育，這可能會為胎盤相關疾病患者帶來新的治療方法。

    參考文獻

    RanaS,LemoineE,GrangerJ,KarumanchiSA.Preeclampsia:Pathophysiology,Challenges,andPerspectives.CircRes.2019;124(7):1094-1112.doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313276

    SungDC,ChenX,ChenM,etal.VE-cadherinenablestrophoblastendovascularinvasionandspiralarteryremodelingduringplacentaldevelopment.Elife.2022:1-17.

    DerekSung—MD/PhDStudent

    Derek是賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的一名醫(yī)學博士/博士生，專注發(fā)育和細胞生物學領域的工作。他研究探討血管發(fā)育的機制，在免疫熒光染色和共焦顯微成像方面有專長。

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